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肿瘤转移的致命性与过程

• 肿瘤转移是癌症最危险的方面，约 90% 的癌症死亡病例由转移而非原发肿瘤引起。

• 转移过程遵循所谓的 “转移瀑布"，包括从原发肿瘤中生长、侵袭、内渗、循环、停滞 / 黏附、外渗等一系列步骤，最终在远处器官形成转移灶。

肿瘤细胞的机械特性

• 从生物力学角度来看，肿瘤细胞在转移过程中的各个阶段需要特定的细胞机械特性才能存活并完成转移瀑布。

• 与非恶性细胞相比，具有转移能力的细胞通常更柔软，细胞及细胞核的高可变形性被认为对转移潜能有显着优势。

• 然而，目前尚不清楚肿瘤细胞是具有一个固定且精细调控的机械状态以适应转移过程中的所有机械需求，还是需要在遇到每个新步骤时动态调整其属性和细胞内成分。

图1.对肿瘤细胞硬度在整个转移级联中作用的推测性研究

侵袭、迁移、内陷、循环、停滞、黏附和外渗等过程都以不同的方式挑战肿瘤细胞的力学特性，并促进形成不同的力学表型。

测量细胞力学的方法、结果和局限性

• 研究单个细胞力学的方法众多，包括玻璃微吸管抽吸、原子力显微镜、光学镊子和微流体技术等，这些方法各有优缺点，如原子力显微镜具有很高的灵敏度和空间分辨率，但通量较低。

• 许多研究使用这些工具来调查单个肿瘤细胞的机械特性与转移潜能之间的关系，发现肿瘤细胞比健康细胞更柔软、更易变形，且这种变形能力可能赋予肿瘤细胞选择优势，有助于预测其转移潜能。

• 然而，也有少数研究发现相反的结果，如一些高度转移的人类乳腺肿瘤细胞在通过 β - 肾上腺素能信号传导变硬后变得更具侵袭性。这表明细胞柔顺性与转移之间的关系可能比想象的更为复杂，可能依赖于所使用的方法，并且可能是上下文相关的。

图2.活体内关联光和电子显微镜作为研究细胞变形和细胞器形状/定位在转移过程中的工具

肿瘤细胞力学：被动属性和主动调控元件

• 肿瘤细胞的机械特性可分为被动和主动两类。被动机械属性是指细胞或其细胞器在外力作用下改变形状的内在特性，如细胞膜的弹性特性、细胞骨架的动态特性和核的机械特性。

• 主动机械属性涉及细胞对机械信号的感知和响应，以调整其机械参数和行为。例如，细胞膜可以主动响应各种机械应力并作出相应的反应，细胞骨架在细胞变形中既承担被动阻力，也主动参与细胞形状的改变和维持。

图3.推测性探讨肿瘤细胞硬度在成功或失败转移路径中的作用&苍产蝉辫;

肿瘤细胞极有可能能够根据在它们所遇到的环境中相继承受的机械应力来调整其机械特性。

肿瘤细胞机械特性与转移的关系

• 文章详细讨论了肿瘤细胞在转移的各个步骤中所面临的机械挑战以及其机械特性可能发挥的作用。

• 在早期侵袭阶段，原发肿瘤环境中受压应力增加，可能使较硬的肿瘤细胞被挤出上皮，获得选择优势。然而，也有研究发现侵袭性肿瘤细胞更柔软，这可能与上皮 - 间充质转化（EMT）程序有关。

• 在叁维组织迁移过程中，柔软的细胞核可能有利于肿瘤细胞通过受限孔隙进行迁移，但迁移过程复杂，受多种机械和非机械因素影响。

• 内渗和外渗步骤涉及肿瘤细胞通过内皮层的变形，其机械特性在这些过程中可能有所不同，且有多种跨内皮迁移机制。

• 在循环阶段，循环肿瘤细胞（CTCs）暴露于流体剪切应力下，需要能够抵抗剪切应力并迅速停滞和黏附以限制其被破坏的风险。但目前对于有利于 CTCs 抵抗剪切流应力和快速停滞的机械特性仍不明确。

图4.弹性和粘性在不同时间尺度上影响肿瘤细胞力学

弹性在非常短的时间尺度上起作用，而粘度在细胞受到长时间挑战时产生影响。

研究展望

• 文章强调，对于癌症转移这一致命过程，研究不能仅局限于分子生物学，而应全面考虑肿瘤细胞的机械特性，这有助于深入理解转移过程并发现新的治疗靶点。

• 目前对肿瘤细胞刚度如何影响转移过程的理解还存在不足，需要进一步研究，如考虑肿瘤细胞机械特性在不同时间尺度上的作用，更好地剖析弹性和粘性在转移步骤中的贡献，以及明确肿瘤细胞刚度变化的动力学过程等。

• 未来的研究应利用先进的工具全面表征肿瘤细胞变形能力在转移进展中的作用，并在相关的动物模型和患者衍生样本中进行研究。同时，需准确量化肿瘤细胞在各个步骤中所受的机械应力，以明确肿瘤细胞成功转移的关键机械特性。